Il ponte Leproso di origini romane venne edificato nel I secolo d.C. su commissione del censore Appio Claudio Cieco, e in occasione dell'apertura della via Appia.
Restaurata nel 202 per volere di Settimio Severo e del figlio Caracalla, l’opera venne distrutta dai Goti nel VI secolo, e subito dopo ricostruita.
Al 1702 risalgono i lavori di rimaneggiamento eseguiti da Giovan Battista Nauclerio, in occasione dei quali le arcate vennero ridotte da cinque a quattro.
Dell’originario ponte con struttura a schiena d'asino si conserva solo uno dei piloni realizzato in opera quadrata.