Il duomo di Jesi fu realizzato nel luogo dove in epoca romana si ergeva un tempio pagano.
Al '700 risale l’opera di ricostruzione voluta dal vescovo Fonseca, che decise di demolire l’originaria struttura ed erigere una nuova su progetto dell'architetto Filippo Barigioni.
Il duomo presenta internamente una sola navata unica sovrastata da una cupola sferica situata all'incrocio con il transetto, decorata dal pittore Luigi Mancini con un episodio della Vita di San Settimio.
Al XVIII secolo risale la realizzazione della cappelle laterali su commissione dei nobili della città, desiderosi di arricchirle con dipinti e arredi liturgici.
Da ammirare un dipinto realizzato sulla conca absidale da Biagio Biagetti che riproduce la figura del Cristo "pantocratore" circondato dai Santi Floriano, Romualdo, Settimio e Francesco di Assisi.