La basilica di Santa Croce in Gerusalemme fu realizzata nel luogo dove si ergevano i palazzi di Elena, madre di Costantino I, presso il Laterano, e ricavata dal Palazzo Sessoriano del III secolo.
In occasione del restauro eseguito sotto papa Lucio II, nel XII secolo, la chiesa venne dotata di una torre.
Tra il XV e il XVIII secolo furono apportate delle modifiche, e che consistettero nella distruzione dell’originaria chiesa.
Tra il 1740 e il 1758 vennero realizzate la facciata e l’atrio ovale in stile barocco per volere di Benedetto XIV e a cura di Pietro Passalacqua e Domenico Gregorini.
Dal XII secolo al XVI secolo, la chiesa era affiancata da un convento di Certosini, accanto al quale nel 1476 papa Sisto IV vi ricostruì l'Oratorio di Santa Maria del Buonaiuto.
Da non perdere la visita al Santuario della Croce, situato nell’antica sacrestia della basilica, dove sono conservate le reliquie collegate alla crocifissione di Gesù, come le parti della "vera croce", la spugna imbevuta d'aceto, una parte della corona di spine, un chiodo della croce, e il Titulus crucis.
Da ammirare anche la cappella di Sant'Elena, il cui pavimento è rivestito di terriccio che la tradizione vuole sia giunto qui dalla Terra Santa; qui si trova anche il mosaico risalente al 1485 di Melozzo da Forlì raffigurante Gesù benedicente attorniato dagli evangelisti, nonché tre pale d'altare risalenti al 1601 di Pieter Paul Rubens.
Di Melozzo da Forlì, Antoniazzo Romano, e Marco Palmezzano sono gli affreschi del catino absidale, mentre il monumento sepolcrale al portoghese Francisco Quinones, è di Jacopo Sansovino.
Durante il settecento si procedette alla decorazione della volta con tre grandi tele eseguite da Corrado Giaquinto.