La basilica di Santa Maria Maggiore, situata sulla sommità del colle Esquilino, fu realizzata da papa Sisto III tra il 432 e il 440, sul luogo dove si ergeva una precedente chiesa eretta per volere di Papa Liberio e grazie ai finanziamenti del patrizio Giovanni.
Già nell’anno 1000 la chiesa presentava la copertura a cassettoni, decorata con l’oro portato dalle Americhe all'epoca di Papa Alessandro VI.
Da ammirare al suo interno lo splendido ciclo a mosaico del V secolo con storie del Vecchio e Nuovo Testamento.
Al Medioevo risale l’aggiunta del transetto; al XII secolo la realizzazione del pavimento cosmatesco, mentre al XIV secolo, sotto Niccolò IV, si procedette al rifacimento del mosaico dell'abside, con la raffigurazione dell’Incoronazione di Mari di Jacopo Torriti.
All’interno della chiesa è da osservare anche la meravigliosa trecentesca Cappella del Presepe realizzata da Arnolfo di Cambio, nonché la Cappella Sforza compiuta su progetto di Michelangelo. Di Carlo Rainaldi è l'abside esterna, rivolta verso piazza dell'Esquilino, mentre la facciata principale fu realizzata tra il 1741 e il 1743 da Fernando Fuga.
Quest’ultima è caratterizzata da un portico e da una loggia per le benedizioni, eseguita tra il 1741 e il 1743, durante il pontificato di Benedetto XIV, da Ferdinando Fuga.
A coronamento dell’abside c’è un’ampia scalinata che insieme alle scalinate esterne non appartengono al territorio del Vaticano, bensì al territorio italiano.
Al 1605 risale la realizzazione della Cappella Paolina su decisione di papa Paolo V che con la sua forma a croce greca somiglia molto ad una piccola chiesa, decorata nel 1616 con marmi colorati, ori e pietre preziose.
Lungo le pareti laterali sono poste le due tombe dei papi Clemente VIII e Paolo V, custodite in una struttura architettonica ad arco trionfale al centro della quale si trova la loro statua e alcuni bassorilievi pittorici.
Da non perdere il primo presepe della storia, eseguito da Arnolfo di Cambio su commissione di papa Niccolò IV nel 1288, in memoria di una rappresentazione sacra del 432 realizzata da papa Sisto III all’interno della primitiva Basilica.