Nel 135 l’imperatore Adriano commissionò la costruzione di un suo mausoleo, situato sulla sponda destra del Tevere, caratterizzato da una base cubica, rivestita in marmo lunense, decorata da un fregio con teste di buoi, e lesene angolari.
Il lato orientato verso il fiume era contraddistinto da un arco d'ingresso dedicato a Adriano, e interamente rivestito di giallo antico.
Il cubo sosteneva sulla sua sommità un tamburo in peperino e in opera cementizia, e rivestito di travertino e lesene scanalate; questo a sua volta era sovrastato da un mucchio di terra alberato e decorato da statue marmoree, sul quale si ergeva una quadriga in bronzo guidata dall'imperatore Adriano raffigurato come il sole.
Il mausoleo era delimitato tutto intorno da un muro di cinta con cancellata in bronzo decorata da pavoni.
Alla cella, situata al centro del Tumulo, si accedeva dalla base cubica e attraverso una scala elicoidale in laterizio.
La cella dalla forma quadrata, era rivestita di marmi policromi e sovrastata da altre due celle sepolcrali.
All’interno del Mausoleo furono ospitati i corpi dell'imperatore Adriano e di sua moglie Sabina, dell'imperatore Antonino Pio, di sua moglie Faustina maggiore e di tre dei loro figli, di Lucio Elio Cesare, di Lucio Vero Commodo, dell'imperatore Marco Aurelio e di altri tre dei suoi figli, dell'imperatore Settimio Severo, di sua moglie Giulia Domna e dei loro figli e imperatori Geta e Caracalla.
Nel 403 ci fu la trasformazione in fortilizio, e l’inserimento della struttura nelle mura Aureliane.
Al XIV risale la realizzazione su commissione dei Papi, del passetto, ossia la passerella sopraelevata che collega Castel Sant’Angelo al Vaticano.
Allo stesso periodo risale la costruzione di una prigione all’interno delle mura dell’edificio , dove fu tenuto prigioniero Benvenuto Cellini.
All’interno delle sue mura trovò rifugio Papa Clemente VII, che scampato ai Lanzichenecchi di Carlo V, resistette per circa un mese, fino all’accordo fra il papa e l'imperatore.
Dopo la sua trasformazione in residenza papale, la struttura fu presa d’assalto dai migliori artisti dell'epoca, tra i quali ricordiamo Antonio da Sangallo il giovane, Raffaello da Montelupo e Michelangelo.
Dal 1555 al 1559 si svolsero i lavori per la costruzione della cinta bastionata pentagonale che circonda l‘edificio, commissionata da papa Paolo IV.
L’attuale denominazione è legata ad un episodio accaduto nel 590, anno in cui la città fece i conti con una terribile epidemia di peste, e che vide protagonista Papa Gregorio I.
Si racconta che il Papa vide sulla sommità del castello l'arcangelo Michele che riponeva la sua spada nel fodero, mettendo così fine all’epidemia.
In memoria dell’accaduto fu deciso di collocare la statua di un angelo sulla sommità dell’edificio, che da allora in poi fu denominato Castel Sant’Angelo.